Publicaciones sobre Aptámeros
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Artículos
A reproducible approach for the use of aptamer libraries for the identification of Aptamarkers for brain amyloid deposition based on plasma analysis. Meehan C, Lecocq S, Penner G (2024) PLoS One.
Resumen
An approach for the agnostic identification and validation of aptamers for the prediction of a medical state from plasma analysis is presented in application to a key risk factor for Alzheimer’s disease. brain amyloid deposition. This method involved the use of a newly designed aptamer library with sixteen random nucleotides interspersed with fixed sequences called a Neomer library. The Neomer library approach enables the direct application of the same starting library on multiple plasma samples, without the requirement for pre-enrichment associated with the traditional approach. Eight aptamers were identified as a result of the selection process and screened across 390 plasma samples by qPCR assay. Results were analysed using multiple machine learning algorithms from the Scikit-learn package along with clinical variables including cognitive status, age and sex to create predictive models. An Extra Trees Classifier model provided the highest predictive power. The Neomer approach resulted in a sensitivity of 0.88. specificity of 0.76. and AUC of 0.79. The only clinical variables that were included in the model were age and sex. We conclude that the Neomer approach represents a clear improvement for the agnostic identification of aptamers (Aptamarkers) that bind to unknown biomarkers of a medical state.
Desarrollo de nuevos aptámeros para la cuantificación de partículas de lipoproteínas de baja densidad. Klapak D, Broadfoot S, Penner G, Singh A, Inapuri E (2018) PLoS ONE.
Resumen
La enfermedad cardiovascular (ECV) sigue siendo la principal causa de muerte en todo el mundo. El colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) se utiliza comúnmente para la evaluación del riesgo de ECV; sin embargo, investigaciones recientes han demostrado que el número de partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL-P) es un indicador más sensible del riesgo de ECV que tanto el LDL-C como el colesterol no-HDL (HDL-C). Se describen aquí cinco aptámeros de ADN de cadena sencilla con constantes de disociación en el rango de picomolares bajos específicos para LDL-P y sus subfracciones. Además, se ha desarrollado y caracterizado un conjunto de secuencias antisentido capaces de unirse a los mejores aptámeros y someterse a desplazamiento por LDL-P para su uso en un ensayo diagnóstico simple y asequible.
Aptámeros como biomarcadores para trastornos neurológicos. Prueba de concepto en ratones transgénicos. Lecocq S, Spinella K, Dubois B, Lista S, Hampel H, Penner G (2018) PloS One.
Resumen
El proceso de selección de aptámeros contra el suero sanguíneo conduce a bibliotecas profundas de secuencias de oligonucleótidos que se unen a una variedad de epítopos en la sangre. En este estudio, desarrollamos una biblioteca de aptámeros enriquecida realizando una selección positiva contra una piscina de muestras de suero sanguíneo de ratones transgénicos (P301S) portadores del gen tau humano y seleccionando en contra del suero sanguíneo agrupado de ratones segregantes negativos (tipo salvaje). Demostramos que una gran proporción de las secuencias de aptámeros observadas con análisis de secuenciación de próxima generación (NGS) eran las mismas desde la ronda de selección 5 y la ronda de selección 6. Como segundo paso, aplicamos porciones de la biblioteca enriquecida de la ronda de selección 5 al suero sanguíneo de 16 ratones individuales para una sola ronda de selección. Cada una de estas bibliotecas individuales fue caracterizada mediante análisis de NGS y los cambios en la frecuencia relativa de los aptámeros de ratones transgénicos versus tipo salvaje se utilizaron para construir una huella diagnóstica del efecto de la acción del transgen en la composición del suero sanguíneo. Este estudio sirve como un modelo para aplicaciones similares con sujetos humanos.
Aptámeros Mejorados para el Diagnóstico y Posible Tratamiento del Cáncer HER2-Positivo Gijs, Gregory Penner , Garth B. Blackler , Nathalie R.E.N. Impens, Sarah Baatout , André Luxen and An M. Aerts, Pharmaceuticals 2016, 9, 29;
Resumen
Los aptámeros proporcionan una fuente potencial de moléculas de orientación alternativas para los diagnósticos y tratamientos con anticuerpos existentes. En este trabajo, seleccionamos nuevos aptámeros de ADN dirigidos al receptor HER2 mediante un enfoque de SELEX de células enteras adherentes. Los aptámeros individuales fueron identificados mediante secuenciación de próxima generación y análisis bioinformático. Dos aptámeros, HeA2_1 y HeA2_3, demostraron unirse a la proteína HER2 con afinidades en el rango de nanomolar. Además, ambos aptámeros fueron capaces de unirse con alta especificidad a células con sobreexpresión de HER2 y muestras de tejido tumoral HER2-positivas. Además, demostramos que el aptámero HeA2_3 es internalizado en células cancerosas y tiene un efecto inhibidor sobre el crecimiento y la viabilidad de las células cancerosas. En resumen, seleccionamos nuevos aptámeros de ADN con un gran potencial para el diagnóstico y posible tratamiento del cáncer HER2-positivo.
Selection, activity, and nuclease stabilization of cross-neutralizing DNA aptamers targeting HSV-1 and HSV-2. Schump MD, Bernstein DI, Bravo FJ, Neff CP., Virology. 2024; 589.
Resumen
Cross-neutralizing aptamers targeting both HSV-1 and HSV-2 were developed by selecting against the ectodo mains of glycoprotein D (gD) from both viruses in parallel as well as sequentially using the SELEX method. Since gD facilitates viral invasion, sterically blocking the host-receptor interaction prevents infection. Candidate aptamers were screened, and lead aptamers were identified that exhibited exceptional neutralizing activity against both viruses in vitro. The specificity of the aptamers was confirmed by comparing their activity to scrambled versions of themselves. Modifications of the lead compounds were tested to define critical motifs to guide development. Stability of the aptamers was increased using phosphorothioate backbone linkages, and 2’methoxy substitutions of terminal and key internal bases. Aptamers were applied in a guinea pig vaginal HSV-2 infection model and found to reduce both the viral load of infected animals and the severity of the resulting disease. These results suggest that cross-neutralizing aptamers can be developed into on-demand antiviral inerventions effective against both HSV-1 and HSV-2.
Determinación de la ocratoxina A con un aptámero de ADN. Cruz-Aguado JA, Penner G.,J Agric Food Chem. 2008 Nov 26;56(22):10456-61
Resumen
Este trabajo describe la identificación de un aptámero que se une con alta afinidad y especificidad a la ocratoxina A (OTA), una micotoxina que se encuentra en el trigo y otros alimentos, y un método de detección cuantitativa para la OTA basado en el uso de este aptámero. Los aptámeros son oligonucleótidos de cadena simple seleccionados in vitro para unirse a objetivos moleculares. El aptámero seleccionado en este trabajo exhibió una constante de disociación en el rango de nanomolar y no se unió a compuestos con estructuras similares a la OTA, como la N-acetilfenilalanina o la warfarina. El aptámero se unió con una afinidad 100 veces menor a la ocratoxina B. Los aptámeros seleccionados podrían ser utilizados para la determinación de cantidades de ppb de OTA en muestras de trigo naturalmente contaminadas. Se están llevando a cabo trabajos adicionales para ampliar la aplicación demostrada aquí con el desarrollo de sensores, columnas de afinidad y otros sistemas analíticos para la determinación en campo y en laboratorio de esta toxina en alimentos y productos agrícolas.
Ensayo de desplazamiento basado en la polarización de la fluorescencia para la determinación de pequeñas moléculas con aptámeros. Cruz-Aguado JA, Penner G.Anal Chem. 2008 Nov 15;80(22):8853-5
Resumen
La conversión de un evento de unión de aptámero-objetivo en una señal detectable es un paso importante en el desarrollo de sensores basados en aptámeros. En este trabajo, mostramos que el desplazamiento de un oligonucleótido marcado con fluorescencia del aptámero por el objetivo puede ser detectado mediante la polarización de la fluorescencia (FP, por sus siglas en inglés). Utilizamos la Ocratoxina A (OTA), una molécula orgánica pequeña (MW = 403) como caso de estudio. Se logró un límite de detección de 5 nM de OTA. El método presentado aquí proporciona una ventaja sobre los sistemas de extinción de fluoróforo y otros enfoques de fluorescencia en estado estacionario en que no se requiere ninguna modificación del aptámero o del objetivo. Además, la señal es producida por el propio evento de desplazamiento, por lo que no es necesario considerar eventos adicionales de agregación o de cambio conformacional. Este método analítico es particularmente útil para objetivos pequeños, ya que para objetivos grandes se puede utilizar una medición directa del cambio de FP de un aptámero marcado tras la unión para determinar la concentración del objetivo. Los resultados presentados aquí demuestran que los aptámeros y los oligonucleótidos marcados económicos pueden ser utilizados para la determinación rápida, sensible y específica de pequeñas moléculas mediante FP.
Detección de células de cáncer de mama mediante un aptasensor acústico específico para receptores HER2. Biosensors2019, 9(2), 72
Resumen
La detección de las células de cáncer de mama es importante para el diagnóstico temprano del cáncer. Aplicamos el método acústico de modo de corte de espesor (TSM) para la detección de células de cáncer de mama SK-BR-3 utilizando aptámeros de ADN específicos para receptores de membrana HER2 positivos. Los aptámeros biotinilados se inmovilizaron en la capa de neutravidina quimiosorbida en la superficie de oro del transductor TSM. La adición de las células resultó en una disminución de la frecuencia de resonancia, fs, y en un aumento de la resistencia motional, RmUsando nanopartículas de oro (AuNPs) modificadas por aptámeros, fue posible mejorar el límite de detección (LOD) que alcanzó 550 células/mL, mientras que sin amplificación, la sensibilidad de detección de células SK-BR-3 fue de 1574 células/mL. La línea celular negativa para HER2 MDA-MB-231 no produjo cambios significativos en fsLos estudios de viabilidad demostraron que las células son estables en las condiciones experimentales utilizadas durante al menos 8 horas. Las nanopartículas de oro (AuNPs) no fueron tóxicas para las células hasta una concentración de 1 μg/mL.
INSIGHT-preAD es un grupo de estudio y la Iniciativa de Medicina de Precisión del Alzheimer (APMI). Penner, G., Lecocq, S., Chopin, A., Vedoya, X., Lista, S., Vergallo, A., Cavedo, E., Lejeune, F. X., Dubois, B., Hampel, H., (2021).
Predicción de estado de amiloide-β cerebral en individuos cognitivamente normales en riesgo de enfermedad de Alzheimer mediante aptámeros. PloS one, 16(1), e0243902
Diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer basado en análisis sanguíneos. Expert review of molecular diagnostics, 19(7), 613–621. Penner, G., Lecocq, S., Chopin, A., Vedoya, X., Lista, S., Vergallo, A., Lejeune, F. X., & Hampel, H. (2019).
Aptámeros como biomarcadores para trastornos neurológicos. Demostración de concepto en ratones transgénicos. PloS one, 13(1), e0190212. Lecocq, S., Spinella, K., Dubois, B., Lista, S., Hampel, H., & Penner, G. (2018).
Desarrollo de nuevos aptámeros para la cuantificación de partículas de lipoproteínas de baja densidad. PloS one, 13(10), e0205460. Klapak, D., Broadfoot, S., Penner, G., Singh, A., & Inapuri, E. (2018).
Aptámeros mejorados para el diagnóstico y tratamiento potencial del cáncer HER2-positivo. Pharmaceuticals (Basel, Switzerland), 9(2), 29. Gijs, M., Penner, G., Blackler, G. B., Impens, N. R., Baatout, S., Luxen, A., & Aerts, A. M. (2016).
Determinación de la ocratoxina A con un aptámero de ADN. Revista de Química Agrícola y Alimentaria., 56(22), 10456–10461. Cruz-Aguado, J. A., & Penner, G. (2008).
Patentes
Penner, G. (2023). Un método para la selección reproducible de aptámeros utilizado para identificar aptámeros que se unen a biomarcadores desconocidos.. (WO/2023/137558).
Penner, G. (2023). Un método para la selección reproducible de aptámeros utilizando espacios de solución de secuencias cerradas. (WO/2023/137559).
Mousses, S., Azorsa, D., Feldheim, D. Heil, J., Tran, N., Penner, G. (2023). Composiciones para inhibir el crecimiento de células específicas. (WO/2022/235971).
Mousses, S., Azorsa, D., Feldheim, D. Heil, J., Tran, N., Penner, G. (2023). Composiciones de inmunoterapia de ARN de multitargeting. (WO/2022/235957).
Mousses, S., Azorsa, D., Feldheim, D. Heil, J., Tran, N., Penner, G. (2023). Constructos de ARN interferente pequeño (siARN) para inhibir la expresión génica en células cancerosas específicas. (WO/2022/235975).
Velasquez, J.E., Rupard, S.C., Trejo, A.V., Pitz, A.M., Schmeichel, K.L, Swigart, E.N., Penner, G., et. al. (2023). Aptámeros para aplicaciones en el cuidado de la salud. (WO/2023/114800).
Velasquez, J.E., Rupard, S.C., Trejo, A.V., Pitz, A.M., Schmeichel, K.L, Swigart, E.N., Penner, G., et. al. (2023). Aptámeros para aplicaciones en el cuidado de la salud.. (WO/2023/114801).
Velasquez, J.E., Rupard, S.C., Trejo, A.V., Pitz, A.M., Schmeichel, K.L, Swigart, E.N., Penner, G., et. al. (2023). Aptámeros para aplicaciones en el cuidado de la salud.. (WO/2023/114802).
Shannon, R.J., Penner, G. (2022). Aptámeros contra Clostridium difficile, composiciones que comprenden aptámeros contra Clostridium difficile y métodos de uso de los mismos. (WO/2022/120004).
Inapuri, E., Singh, A. Penner, G. (2022). Aptámeros para medir los niveles de lipoproteínas.. (WO/2019/010341).
Shannon, R.J., Penner, G. (2021). Aptámeros contra el SARS-CoV-2, composiciones que incluyen aptámeros contra el SARS-CoV-2 y métodos para usar los mismos.. (WO/2021/202440).
Penner, G. (2021). Método para la selección de aptámeros para objetivos no ligados.. (WO/2017/035666).
Penner, G. (2020). Detección temprana del precursor de la enfermedad de Alzheimer.. (WO/2020/079248).
Velasquez, J.E., Trejo, A.V., Marsh, J.M., Penner, G. (2020). Aptámeros para aplicaciones en el cuidado del cabello.. (WO/2020/005325).
Velasquez, J.E., Trejo, A.V., Penner, G., Jones, S.D. (2020). Aptámeros para aplicaciones de control de olores.. (WO/2020/214784).
Velasquez, J.E., Trejo, A.V., Sagel, P.A., Penner, G. (2019). Aptámeros para aplicaciones de cuidado bucal. (WO/2019/032795A1).
Penner, G. (2012). Un método para la selección de ligandos de ADN para un objetivo molecular.. (WO/2012/113072).
Cruz-Aguado, J.A., Penner, G. (2011). Un método y un aparato para la determinación de la concentración de un analito mediante flujo lateral. (WO/2011/032278).
Cruz-Aguado, J.A., Penner, G. (2011). Método para determinar la presencia y concentración de analitos utilizando un ligando de ácido nucleico y un elemento de tierra rara.. (WO/2011/014945).
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